PCSK9 Inhibitor Kini Bisa Diminum? Mengenal Enlicitide, Obat Kolesterol Oral Baru

PCSK9 Inhibitor Kini Bisa Diminum? Mengenal Enlicitide, Obat Kolesterol Oral Baru

      Selama bertahun-tahun, obat golongan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9 inhibitor) dikenal sebagai obat penurun kolesterol yang diberikan melalui injeksi. Obat seperti alirocumab dan evolocumab mampu menurunkan kadar kolesterol LDL secara kuat dan telah menjadi salah satu pilihan penting, terutama pada pasien berisiko kardiovaskular tinggi yang belum mencapai target LDL dengan terapi standar.

      Kini situasinya berubah. Enlicitide, suatu PCSK9 inhibitor yang dapat diminum, telah memasuki praktik klinis. Pada Juli 2026, FDA Amerika Serikat menyetujui Lipfendra (enlicitide), PCSK9 inhibitor oral, sebagai tambahan terhadap diet dan olahraga untuk menurunkan LDL-C pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia, termasuk heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). Dengan persetujuan tersebut, enlicitide menjadi PCSK9 inhibitor oral pertama yang disetujui FDA.

      Kehadiran obat ini menarik bukan hanya karena bentuknya tablet yang dapat digunkan secara oral. Enlicitide menunjukkan bahwa target biologis yang sebelumnya terutama dijangkau melalui obat injeksi berupa antibodi monoklonal ternyata dapat dihambat secara efektif melalui terapi oral.

Mengapa Kita Masih Membutuhkan Obat Penurun Kolesterol Baru?

      Kolesterol LDL atau low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) merupakan salah satu faktor utama dalam proses aterosklerosis. Semakin lama seseorang terpapar LDL dalam kadar tinggi, semakin besar peluang terjadinya penumpukan kolesterol pada dinding pembuluh darah atau pembentukan plag. Proses ini berkontribusi terhadap penyakit jantung koroner, infark miokard, stroke iskemik, dan berbagai manifestasi atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).

      Statin tetap menjadi fondasi penting terapi penurun LDL. Namun, dalam praktik klinis tidak semua pasien dapat mencapai kadar LDL yang diharapkan hanya dengan statin. Masalah ini terutama penting pada pasien yang sudah pernah mengalami kejadian ASCVD, memiliki risiko kardiovaskular tinggi, atau menderita hiperkolesterolemia familial.

      Karena itu, terapi penurun lipid seharusnya tidak berhenti pada pertanyaan, apakah pasien sudah mendapat statin?, tetapi juga, apakah penurunan LDL yang diperlukan untuk menekan risiko pasien sudah tercapai?  Pada kondisi tertentu dibutuhkan terapi tambahan obat seperti ezetimibe, bempedoic acid, atau obat yang menargetkan PCSK9. Hadirnya PCSK9 inhibitor oral memberikan pilihan baru dalam strategi tersebut.

Apa Sebenarnya PCSK9?

      Untuk memahami mengapa PCSK9 menjadi target penting, kita perlu mengenal reseptor LDL (LDL receptor/LDLR). Hati memiliki reseptor LDL pada permukaan sel hepatosit. Sederhananya, reseptor ini dapat dibayangkan sebagai “penangkap” partikel LDL dari aliran darah. Setelah LDL ditangkap dan masuk ke dalam sel hati, reseptor LDL pada keadaan normal dapat didaur ulang dan kembali ke permukaan sel untuk menangkap LDL berikutnya. Di sinilah PCSK9 berperan.

      PCSK9 merupakan protein yang terutama diproduksi oleh hati. Ketika PCSK9 berikatan dengan reseptor LDL, reseptor tersebut lebih mudah diarahkan menuju degradasi di dalam lisosom dan tidak kembali ke permukaan hepatosit, akibatnya:

PCSK9 meningkat/aktif → degradasi reseptor LDL meningkat → jumlah reseptor LDL di permukaan  hati berkurang → pembersihan LDL dari darah berkurang → LDL-C darah meningkat.

      Sebaliknya, jika interaksi PCSK9 dengan reseptor LDL dapat dihambat, lebih banyak reseptor LDL dapat digunakan kembali. Hati kemudian menjadi lebih efektif membersihkan LDL dari sirkulasi. Inilah prinsip utama terapi atau mekanisme kerja dari PCSK9 inhibitor.

PCSK9 Inhibitor Selama Ini Identik dengan Suntikan

      Sebelum hadirnya enlicitide, masyarakat dan tenaga kesehatan lebih mengenal PCSK9 inhibitor berupa antibodi monoklonal seperti alirocumab dan evolocumab. Antibodi tersebut berikatan dengan PCSK9 sehingga mencegah PCSK9 berinteraksi dengan reseptor LDL. Efeknya sangat kuat. Jumlah reseptor LDL pada permukaan hepatosit dapat dipertahankan sehingga pembersihan LDL dari darah meningkat.

      Namun, antibodi monoklonal merupakan molekul protein berukuran besar yang tidak cocok diberikan sebagai tablet biasa, karena akan sulit diabsopsi. Bila diminum, protein akan menghadapi lingkungan saluran cerna dan hambatan absorpsi sehingga sulit mencapai sirkulasi dalam jumlah yang memadai. Karena itu, PCSK9 inhibitor jenis ini diberikan melalui injeksi subkutan.

      Tantangan ilmiahnya kemudian menarik: bisakah dibuat molekul yang tetap mampu menghambat interaksi PCSK9–LDLR tetapi dapat diberikan secara oral? Enlicitide memberikan jawabannya.

Mengenal Enlicitide: Bukan Sekadar “PCSK9 Injeksi yang Dijadikan Tablet”

      Enlicitide merupakan macrocyclic peptide PCSK9 inhibitor. Jadi, obat ini bukan antibodi monoklonal yang sekadar diubah menjadi bentuk tablet. Enlicitide berikatan dengan PCSK9 dan menghambat interaksinya dengan reseptor LDL. Akibatnya, degradasi reseptor LDL berkurang, jumlah reseptor pada permukaan hepatosit meningkat, dan lebih banyak LDL dapat dikeluarkan dari sirkulasi.

      Salah satu tantangan terbesar adalah membuat molekul peptida ini dapat diserap melalui saluran cerna. Tablet enlicitide karena itu diformulasikan dengan sodium caprate sebagai permeation enhancer, yang membantu absorpsi obat. Bioavailabilitas oral enlicitide tetap rendah, sekitar 1%, tetapi ternyata jumlah tersebut sudah dapat menghasilkan aktivitas farmakologis yang bermakna.

      Karakteristik absorpsi ini juga menjelaskan mengapa cara minumnya perlu diperhatikan. Berdasarkan label FDA, dosis yang direkomendasikan adalah 20 mg sekali sehari, diminum pagi hari saat lambung kosong dengan air, kopi hitam, atau teh tanpa tambahan. Tablet harus ditelan utuh, dan pasien menunggu setidaknya 30 menit sebelum makan atau minum minuman lain. Pemberian setelah makan dapat menurunkan absorpsi obat secara bermakna.

      Bagi mahasiswa farmasi, bagian ini memberikan pelajaran menarik: inovasi obat bukan hanya menemukan target farmakologi baru, tetapi juga memecahkan persoalan drug delivery dan bioavailabilitas.

Seberapa Besar Enlicitide Menurunkan LDL?

      Hasil uji klinis fase 3 membuat enlicitide mendapat perhatian besar. Dalam CORALreef Lipids, sebanyak 2.909 pasien dengan riwayat kejadian ASCVD mayor atau berisiko mengalami kejadian ASCVD pertama diacak untuk mendapatkan enlicitide 20 mg sekali sehari atau plasebo selama 52 minggu, disamping terapi penurun lipid yang telah digunakan. Enlicitide menghasilkan penurunan LDL-C yang besar dan berkelanjutan; pada minggu ke-24 penurunan LDL-C dibandingkan plasebo berada di kisaran 60%. Tepatnya, pada minggu ke-24 adalah, enlicitide: −57,1% dari baseline,  placebo: +3,0%, sehingga  adjusted between-group difference: −55,8 percentage points.  Selain LDL-C, non-HDL-C, apolipoprotein B (ApoB), dan lipoprotein(a) juga menurun secara signifikan. Insiden efek samping secara keseluruhan tidak tampak berbeda bermakna dibandingkan kelompok plasebo.

      Hasil yang tidak kalah menarik datang dari CORALreef AddOn, uji klinis fase 3 yang membandingkan enlicitide secara langsung dengan beberapa terapi oral nonstatin pada pasien yang sebagian besar telah menggunakan statin intensitas sedang hingga tinggi. Pada hari ke-56, perubahan rata-rata LDL-C adalah:

·       Enlicitide 20 mg: −64,6%

·       Ezetimibe 10 mg: −27,8%

·       Bempedoic acid 180 mg: −6,3%

·       Bempedoic acid 180 mg + ezetimibe 10 mg: −36,5%

Enlicitide juga menghasilkan penurunan ApoB dan non-HDL-C yang lebih besar dibandingkan ketiga pembanding tersebut. Data ini menunjukkan bahwa enlicitide mempunyai potensi penurunan LDL yang sangat kuat untuk suatu terapi oral.

      Pada pasien HeFH, uji CORALreef HeFH juga menunjukkan penurunan LDL-C yang signifikan dan berkelanjutan selama terapi, dengan profil tolerabilitas yang secara umum baik. Namun, angka penurunan LDL yang mengesankan tersebut perlu ditafsirkan secara tepat. Apakah PCSK9 Oral Akan Menggantikan Statin dan PCSK9 Suntik? Jawabannya: belum tentu, dan bukan begitu cara yang tepat memandang enlicitide.

      Statin mempunyai bukti yang sangat luas dalam menurunkan kejadian kardiovaskular dan tetap menjadi fondasi farmakoterapi pada banyak pasien dengan hiperkolesterolemia dan risiko ASCVD.

Enlicitide lebih tepat dilihat sebagai pilihan tambahan dalam armamentarium terapi penurun LDL, bukan sebagai alasan untuk meninggalkan statin pada semua pasien. Bahkan indikasi FDA saat ini menempatkannya sebagai tambahan terhadap diet dan olahraga untuk menurunkan LDL-C pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia, termasuk HeFH.

      Demikian pula, belum tepat menyimpulkan bahwa enlicitide otomatis menggantikan PCSK9 inhibitor suntik. Evolocumab dan alirocumab telah memiliki pengalaman penggunaan dan bukti cardiovascular outcomes yang matang. Pilihan terapi tetap perlu mempertimbangkan besarnya penurunan LDL yang dibutuhkan, bukti klinis, preferensi pasien, kepatuhan, akses, biaya, serta karakteristik masing-masing pasien.

      Bentuk oral memang menghilangkan kebutuhan injeksi, tetapi tablet sekali sehari juga menuntut kepatuhan harian, ditambah aturan pemberian enlicitide pada keadaan lambung kosong. Jadi, “oral” tidak selalu identik dengan “lebih mudah” bagi setiap pasien.

Siapa yang Paling Mungkin Mendapat Manfaat?

      Dalam praktik klinis, enlicitide berpotensi menjadi pilihan terutama ketika pasien membutuhkan penurunan LDL tambahan yang substansial. Kelompok tersebut dapat mencakup pasien dengan hiperkolesterolemia yang belum mencapai penurunan LDL yang diharapkan dengan terapi sebelumnya, pasien dengan HeFH, serta pasien dengan risiko ASCVD tinggi yang memerlukan penurunan LDL lebih besar.

      Bentuk oral juga dapat menjadi pertimbangan pada pasien yang enggan menggunakan terapi injeksi. Namun, satu prinsip tidak boleh dilupakan: obat penurun kolesterol tidak dipilih hanya berdasarkan angka LDL awal atau besarnya persentase penurunan yang dapat diberikan suatu obat.

Pemilihan terapi harus ditempatkan dalam konteks risiko kardiovaskular keseluruhan, terapi yang sudah digunakan, tolerabilitas, komorbiditas, target terapi, preferensi pasien, serta evidence bahwa terapi tersebut memberikan manfaat klinis.

Apa yang Masih Belum Kita Ketahui?

      Di sinilah kita perlu membedakan dua istilah penting: LDL-lowering evidence dan cardiovascular-outcome evidence. Enlicitide telah menunjukkan dengan meyakinkan bahwa obat ini mampu menurunkan LDL-C secara substansial. Namun, kemampuan menurunkan suatu biomarker tidak boleh secara otomatis diterjemahkan menjadi angka tertentu dalam penurunan serangan jantung, stroke, atau kematian kardiovaskular khusus untuk obat tersebut.

      Pertanyaan pentingnya adalah: Apakah pemberian enlicitide benar-benar menurunkan kejadian kardiovaskular mayor pada pasien berisiko tinggi? Pertanyaan tersebut sedang diuji dalam CORALreef Outcomes, uji klinis fase 3 berskala besar yang dirancang untuk menilai kejadian major adverse cardiovascular events (MACE), termasuk kematian akibat penyakit jantung koroner, infark miokard, stroke iskemik, iskemia tungkai akut/amputasi mayor, dan revaskularisasi arteri mendesak. Studi tersebut diperkirakan melibatkan sekitar 14.550 peserta dan saat ini belum memiliki hasil cardiovascular outcomes final.

      Kita telah memiliki bukti yang sangat kuat bahwa penurunan LDL merupakan strategi penting untuk menurunkan risiko ASCVD, dan PCSK9 inhibitor antibodi monoklonal telah menunjukkan manfaat terhadap cardiovascular outcomes. Namun, untuk menyatakan secara spesifik bahwa enlicitide sendiri menurunkan MACE dalam besaran tertentu, kita tetap perlu menunggu hasil uji outcome yang dirancang untuk menjawab pertanyaan tersebut. Inilah perbedaan antara surrogate endpoint dan clinical outcome yang perlu dipahami baik oleh masyarakat maupun tenaga kesehatan.

Kesimpulan

      Enlicitide merupakan perkembangan penting dalam farmakoterapi hiperkolesterolemia. Obat ini menghadirkan sesuatu yang sebelumnya sulit diwujudkan: penghambatan PCSK9 yang kuat melalui obat oral sekali sehari. Uji klinis fase 3 menunjukkan bahwa enlicitide mampu menurunkan LDL-C sekitar 60% atau lebih pada populasi yang diteliti, termasuk ketika dibandingkan dengan beberapa terapi oral nonstatin. FDA Amerika Serikat telah menyetujuinya pada Juli 2026 untuk menurunkan LDL-C pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia, termasuk HeFH.

      Namun, hadirnya PCSK9 inhibitor oral bukan berarti statin menjadi usang atau PCSK9 inhibitor suntik tidak lagi diperlukan. Terapi penurun lipid semakin berkembang menuju pilihan yang lebih beragam dan dapat disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing pasien. Hal yang juga perlu digarisbawahi adalah bahwa penurunan LDL yang sangat besar merupakan temuan penting, tetapi bukan alasan untuk melompati hierarki evidence. Kita masih menunggu hasil CORALreef Outcomes untuk mengetahui secara langsung seberapa jauh enlicitide mampu menurunkan kejadian kardiovaskular mayor.

      Dengan demikian, mungkin pertanyaan yang lebih tepat bukan lagi “PCSK9 inhibitor kini bisa diminum?” Jawabannya sudah jelas: ya. Pertanyaan berikutnya justru lebih penting: di antara berbagai pilihan penurun LDL yang tersedia, pasien mana yang paling memperoleh manfaat dari PCSK9 inhibitor oral ini?

Artikel lain yang juga membahas obat baru:

1.     Baxdrostat: Obat Baru Hipertensi yang Menghambat Produksi Aldosteron

2.     Tirzepatide Resmi Mendapat Izin BPOM: Apa Bedanya dengan Semaglutide?

3.     Orforglipron: GLP-1 Oral Nonpeptida Baru, Apa Bedanya dengan Semaglutide?

Daftar Pustaka

1.     Navar AM, Mikhailova E, Catapano AL, et al. A placebo-controlled trial of the oral PCSK9 inhibitor enlicitide. N Engl J Med. 2026;394(6):529-539. doi:10.1056/NEJMoa2511002. 

2.     Catapano AL, Mikhailova E, Navar AM, et al. Oral PCSK9 inhibitor enlicitide versus oral nonstatin therapies: a phase 3 randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2026;88(3):340-352. doi:10.1016/j.jacc.2026.03.036. 

3.     Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and safety of oral PCSK9 inhibitor enlicitide in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized clinical trial. JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620. 

4.     U.S. Food and Drug Administration. LIPFENDRA (enlicitide) tablets: prescribing information. Silver Spring (MD): FDA; 2026. 

5.     ClinicalTrials.gov. Enlicitide decanoate (MK-0616 oral PCSK9 inhibitor) cardiovascular outcomes study (CORALreef Outcomes). NCT06008756.