Ketika Obat Hipertensi Tidak Lagi Mempan: Apakah Baxdrostat Menjadi Harapan Baru?

Ketika Obat Hipertensi Tidak Lagi Mempan: Apakah Baxdrostat Menjadi Harapan Baru?

      Hipertensi merupakan salah satu faktor risiko terpenting penyakit kardiovaskular. Berbagai kelompok obat telah tersedia, mulai dari penghambat renin-angiotensin system (RAS), calcium channel blocker (CCB), diuretik, hingga antagonis reseptor mineralokortikoid. Namun, pada sebagian pasien, tekanan darah tetap tinggi meskipun beberapa antihipertensi telah digunakan secara bersamaan.

      Kondisi tersebut menimbulkan pertanyaan: apakah obat antihipertensi yang digunakan sudah tidak lagi “mempan”? Tidak sesederhana itu. Tekanan darah yang sulit dikendalikan dapat disebabkan oleh berbagai faktor. Salah satu mekanisme biologis yang semakin mendapat perhatian adalah disregulasi aldosteron. Pemahaman mengenai mekanisme ini kemudian melahirkan pendekatan farmakologis baru: bukan hanya menghambat efek aldosteron pada reseptornya, tetapi mengurangi produksi aldosteron itu sendiri.

      Salah satu obat yang dikembangkan dengan pendekatan tersebut adalah baxdrostat, suatu selective aldosterone synthase inhibitor. Hasil uji klinis fase III menunjukkan penurunan tekanan darah yang menjanjikan pada pasien dengan hipertensi yang tidak terkontrol maupun resisten. Namun, apakah obat ini benar-benar dapat menjadi harapan baru?

Ketika Tiga Obat Antihipertensi Belum Cukup: Apa yang Terjadi?

      Istilah “obat hipertensi tidak lagi efektif” perlu digunakan secara hati-hati. Berbeda dengan resistensi antibiotik, hipertensi resisten bukan berarti tubuh atau penyakit menjadi “kebal” terhadap obat antihipertensi.

      Menurut pedoman European Society of Cardiology (ESC) 2024, hipertensi resisten adalah keadaan ketika tekanan darah tetap tidak terkontrol meskipun pasien telah menjalani modifikasi gaya hidup serta menggunakan dosis maksimal atau maksimal yang dapat ditoleransi dari tiga kelompok obat, yaitu penghambat RAS, CCB, dan diuretik thiazide atau thiazide-like. Tekanan darah yang tidak terkontrol tersebut juga harus dikonfirmasi melalui pengukuran di luar fasilitas pelayanan kesehatan, misalnya home blood pressure monitoring (HBPM) atau ambulatory blood pressure monitoring (ABPM).[1]

      Karena itu, pasien yang tampaknya mengalami hipertensi resisten belum tentu benar-benar mengalami true resistant hypertension. Sebelum menyimpulkan demikian, perlu disingkirkan pseudo-resistance. Penyebabnya antara lain ketidakpatuhan minum obat, teknik pengukuran tekanan darah yang tidak tepat, dosis atau kombinasi obat yang belum optimal, serta white-coat effect. Penggunaan obat atau zat tertentu seperti NSAID, dekongestan simpatomimetik, kortikosteroid, atau konsumsi natrium berlebihan juga dapat mempersulit pengendalian tekanan darah. Selain itu, hipertensi sekunder seperti primary aldosteronism, penyakit ginjal, atau obstructive sleep apnea perlu dipertimbangkan.

      Dengan demikian, sebelum mengatakan “obat tidak mempan”, pertanyaan pertama justru: apakah pasien benar-benar mengalami hipertensi resisten?

Mengapa Hipertensi Bisa Tetap Tinggi Meski Sudah Menggunakan Beberapa Obat?

      Hipertensi resisten merupakan kondisi multifaktorial. Aktivasi sistem saraf simpatis, retensi natrium, peningkatan volume intravaskular, gangguan fungsi ginjal, obesitas, dan aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron dapat berkontribusi terhadap tekanan darah yang sulit dikendalikan. Salah satu faktor penting adalah aldosteron.

      Aldosteron merupakan hormon mineralokortikoid yang diproduksi di korteks adrenal. Hormon ini bekerja terutama pada nefron distal ginjal dengan mengaktivasi mineralocorticoid receptor (MR). Aktivasi tersebut meningkatkan reabsorpsi natrium dan air serta meningkatkan ekskresi kalium. Akibatnya, volume cairan ekstraseluler dapat meningkat dan berkontribusi terhadap peningkatan tekanan darah.

Aktivitas aldosteron berlebihan juga tidak hanya berkaitan dengan retensi cairan. Aktivasi MR yang berlebihan dikaitkan dengan inflamasi, fibrosis, disfungsi vaskular, serta kerusakan organ kardiovaskular dan ginjal. Tidak mengherankan apabila aldosteron telah lama menjadi salah satu target penting dalam terapi hipertensi resisten.

      Selama ini pendekatan farmakologis terutama dilakukan dengan menghambat reseptor aldosteron. Namun muncul pertanyaan menarik: bagaimana apabila produksi aldosteron dapat dihambat sebelum hormon tersebut mencapai reseptornya? Di sinilah baxdrostat menawarkan pendekatan yang berbeda.

Baxdrostat: Menghambat Pembentukan Aldosteron

      Baxdrostat merupakan obat oral golongan aldosterone synthase inhibitor (ASI) yang dirancang untuk menghambat secara selektif enzim CYP11B2 atau aldosterone synthase.[2,3] Enzim CYP11B2 berada di korteks adrenal dan berperan penting dalam tahap akhir biosintesis aldosteron. Secara sederhana, jalurnya dapat digambarkan sebagai:

Kolesterol → pregnenolon → progesteron → deoksikortikosteron → kortikosteron → 18-hidroksikortikosteron → aldosteron

Pada tahap akhir tersebut, CYP11B2 berperan dalam pembentukan aldosterone, dengan menghambat CYP11B2:

Baxdrostat → CYP11B2 ↓ (menghambat aktivitas CYP11B2) → sintesis aldosteron ↓ → retensi Na⁺ dan air ↓ → tekanan darah ↓

Secara farmakologis, konsep tersebut terlihat sederhana. Namun pengembangan obat penghambat aldosterone synthase sebenarnya sangatlah tidak mudah.

      Masalahnya, CYP11B2 mempunyai kemiripan struktur yang sangat tinggi dengan CYP11B1 (11β-hydroxylase), enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol. Kesamaan sekuens kedua enzim dilaporkan sekitar 93%.[2] Bila suatu obat tidak cukup selektif, penghambatan aldosterone synthase berpotensi ikut mengganggu produksi kortisol.

      Di sinilah salah satu karakteristik penting baxdrostat. Baxdrostat dikembangkan dengan selektivitas tinggi terhadap CYP11B2 dibandingkan CYP11B1 sehingga dapat menekan sintesis aldosteron dengan pengaruh yang jauh lebih kecil terhadap produksi kortisol. Dengan kata lain, obat ini dirancang untuk menurunkan aldosteron dengan pengaruh minimal terhadap sintesis kortisol.[2] Selektivitas tersebut merupakan salah satu kemajuan farmakologis penting dalam pengembangan ASI.

Baxdrostat dan Spironolakton: Target Sama, Tempat Kerja Berbeda

      Spironolakton sudah lama digunakan pada hipertensi resisten dan masih mempunyai posisi penting dalam pedoman terapi. ESC 2024 menyebut spironolakton sebagai obat tambahan yang perlu dipertimbangkan pada hipertensi resisten setelah terapi kombinasi tiga obat yang sesuai tidak berhasil mengendalikan tekanan darah.[1] Spironolakton dan baxdrostat sama-sama berhubungan dengan sistem aldosteron, tetapi bekerja pada tingkat yang berbeda.

     Spironolakton merupakan mineralocorticoid receptor antagonist (MRA). Obat ini tidak menghentikan produksi aldosteron. Aldosteron tetap terbentuk dan beredar, tetapi interaksinya dengan reseptor mineralokortikoid dihambat. Sebaliknya, baxdrostat bekerja lebih “hulu”. Obat ini menghambat CYP11B2 sehingga mengurangi sintesis aldosteron itu sendiri. Secara sederhana:

a.     Spironolakton: aldosteron tetap diproduksi → reseptornya diblok.

b.     Baxdrostat: produksi aldosteron → dihambat melalui CYP11B2.

      Perbedaan mekanisme ini menarik, tetapi tidak berarti baxdrostat otomatis lebih baik daripada spironolakton. Spironolakton mempunyai pengalaman penggunaan klinis yang jauh lebih panjang. Bahkan, uji klinik fase III baxdrostat menggunakan placebo, bukan spironolakton, sebagai pembanding. Oleh karena itu, perbandingan langsung efektivitas dan keamanan kedua strategi tersebut belum dapat disimpulkan hanya dari hasil uji tersebut.[1,3]

Seberapa Efektif Baxdrostat?

      Bukti awal yang menarik berasal dari studi klinik fase II BrigHTN, yang melibatkan pasien dengan treatment-resistant hypertension. Pasien tetap menggunakan sedikitnya tiga antihipertensi termasuk diuretik, kemudian mendapat baxdrostat 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, atau placebo sekali sehari selama 12 minggu.[2]

      Penurunan tekanan darah sistolik menunjukkan kecenderungan dose-dependent. Pada dosis 2 mg, tekanan sistolik turun sekitar 20,3 mmHg dari baseline, dibandingkan 9,4 mmHg pada placebo. Perbedaan antara baxdrostat 2 mg dan placebo sekitar 11,0 mmHg.[2] Temuan tersebut kemudian diperkuat oleh BaxHTN, uji klinis fase III multisenter, acak, double-blind, dan terkontrol placebo yang melibatkan 796 pasien dengan hipertensi tidak terkontrol atau resisten.[3]

      Pasien mendapatkan baxdrostat 1 mg, baxdrostat 2 mg, atau placebo sekali sehari sebagai tambahan terhadap terapi antihipertensi yang sudah digunakan. Setelah 12 minggu, penurunan tekanan darah sistolik duduk (seated systolic blood pressure) mencapai sekitar 14,5 mmHg pada kelompok 1 mg dan 15,7 mmHg pada kelompok 2 mg, dibandingkan sekitar 5,8 mmHg pada placebo. Setelah dikoreksi terhadap efek placebo, perbedaannya sekitar 8,7 mmHg dan 9,8 mmHg untuk dosis 1 dan 2 mg.[3]

      Secara klinis, angka tersebut menarik. Penurunan tekanan sistolik sekitar 9–10 mmHg di atas placebo bukan sekadar perubahan angka pada alat tensi, terutama pada populasi yang sebelumnya tetap hipertensif meskipun telah menggunakan beberapa obat.

      Studi klinik fase III lainnya, Bax24, juga mengevaluasi efek baxdrostat menggunakan 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hasil fase III Bax24 kemudian memberikan bukti tambahan melalui 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Baxdrostat menghasilkan penurunan rata-rata tekanan darah sistolik 24 jam sekitar 14 mmHg lebih besar dibandingkan placebo pada minggu ke-12. 

      Temuan ini penting karena ABPM menggambarkan kontrol tekanan darah sepanjang siang dan malam sekaligus mengurangi pengaruh white-coat effect. Pendekatan ini penting karena ABPM dapat menggambarkan kontrol tekanan darah sepanjang siang dan malam serta mengurangi bias akibat white-coat effect. Secara keseluruhan, hasil program klinis baxdrostat memperkuat hipotesis bahwa disregulasi aldosteron merupakan target terapeutik yang relevan pada hipertensi yang sulit dikontrol.

Apa yang Perlu tentang Farmakologi Baxdrostat?

      Dari sudut pandang farmakologi, terdapat beberapa karakteristik penting baxdrostat.

a.     Pertama, obat ini merupakan inhibitor enzim, bukan antagonis reseptor. Target utamanya adalah CYP11B2 di adrenal.

b.     Kedua, inhibisi CYP11B2 menurunkan biosintesis aldosteron. Penurunan aldosteron kemudian mengurangi efek retensi natrium dan air yang dimediasi mineralokortikoid.

c.     Ketiga, selektivitas terhadap CYP11B2 dibandingkan CYP11B1 penting karena membantu mempertahankan produksi kortisol. Pada studi BrigHTN, tidak ditemukan insufisiensi adrenokortikal yang dikaitkan dengan terapi.[2]

d.     Keempat, baxdrostat dipelajari sebagai obat oral sekali sehari, dengan dosis 1 mg dan 2 mg menjadi dosis penting dalam program fase III.[3]

Menarik pula bahwa aldosteron tidak hanya berperan pada tekanan darah tetapi juga pada patofisiologi penyakit kardiorenal. Karena itu, penghambatan aldosterone synthase sedang diteliti dalam konteks yang lebih luas.

      Namun perlu dibedakan antara plausibilitas farmakologis dengan bukti clinical outcome. Penurunan tekanan darah sudah ditunjukkan, tetapi tidak boleh langsung diterjemahkan sebagai bukti bahwa baxdrostat telah terbukti menurunkan kejadian infark miokard, stroke, gagal jantung, progresivitas penyakit ginjal, atau mortalitas. Untuk klaim tersebut diperlukan penelitian outcome khusus.

Menurunkan Aldosteron Bukan Tanpa Risiko

      Mekanisme kerja yang menarik tidak berarti baxdrostat bebas efek samping. Salah satu risiko yang perlu mendapat perhatian adalah hiperkalemia. Secara fisiologis, aldosteron meningkatkan ekskresi kalium di ginjal. Jika sintesis aldosteron ditekan, kemampuan tubuh mengekskresikan kalium dapat berkurang pada pasien tertentu.

      Dalam studi BaxHTN, peningkatan kalium serum >6,0 mmol/L dilaporkan pada sebagian kecil pasien dan lebih sering pada kelompok baxdrostat dibandingkan placebo.[3] Risiko tersebut menjadi semakin relevan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau ketika baxdrostat digunakan bersama obat lain yang meningkatkan kalium, seperti ACE inhibitor, ARB, MRA, atau obat lain yang memengaruhi sistem renin-angiotensin-aldosteron.

      Karena itu, dari perspektif farmasi klinis, beberapa parameter yang perlu diperhatikan meliputi tekanan darah, kalium serum, fungsi ginjal/eGFR, serta keseluruhan regimen obat pasien. Aspek lain yang penting adalah kemungkinan gangguan steroidogenesis adrenal. Karena CYP11B1 dan CYP11B2 memiliki kemiripan yang tinggi, selektivitas baxdrostat terhadap CYP11B2 menjadi sangat penting. Data sejauh ini cukup meyakinkan bahwa efek terhadap kortisol relatif kecil, tetapi pemantauan keamanan jangka panjang tetap diperlukan.

      Dengan demikian, baxdrostat tidak boleh dipandang sebagai obat yang dapat diberikan hanya karena tekanan darah pasien sulit turun. Pemilihan pasien dan monitoring tetap merupakan bagian penting terapi.

Apakah Baxdrostat Akan Mengubah Terapi Hipertensi Resisten?

      Baxdrostat menawarkan konsep terapi yang menarik karena menargetkan salah satu mekanisme biologis penting pada hipertensi yang sulit dikontrol: produksi aldosteron yang berlebihan atau tidak terkontrol dengan baik. Namun posisi obat ini perlu ditempatkan secara proporsional.

a.     Pertama, baxdrostat bukan pengganti otomatis ACE inhibitor, ARB, CCB, diuretik, ataupun MRA. 

b.     Kedua, spironolakton tetap mempunyai tempat penting sebagai terapi tambahan hipertensi resisten dalam pedoman saat ini.[1] Ketiga, belum tersedia bukti head-to-head yang memadai untuk menyatakan baxdrostat secara klinis lebih unggul daripada spironolakton.

c.     Selain itu, mungkinkah penurunan tekanan darah merupakan surrogate outcome? Pertanyaan yang lebih besar adalah apakah terapi jangka panjang dengan baxdrostat akhirnya juga menurunkan risiko stroke, infark miokard, gagal jantung, kerusakan ginjal, dan kematian kardiovaskular.

      Karena itu, perjalanan baxdrostat kemungkinan belum berhenti pada pertanyaan “apakah obat ini dapat menurunkan tekanan darah?”, tetapi akan berlanjut kepada pertanyaan “siapa pasien yang paling memperoleh manfaat, seberapa aman penggunaan jangka panjangnya, dan apakah manfaat tersebut diterjemahkan menjadi perlindungan kardiovaskular dan ginjal?”

Kesimpulan

      Hipertensi resisten tidak berarti tubuh pasien telah “kebal” terhadap obat antihipertensi. Sebelum menetapkan diagnosis tersebut, pseudo-resistance, ketidakpatuhan, white-coat effect, terapi yang belum optimal, serta hipertensi sekunder perlu disingkirkan. Baxdrostat menghadirkan pendekatan farmakologis baru dengan menghambat CYP11B2 dan menurunkan sintesis aldosteron, berbeda dari spironolakton yang menghambat efek aldosteron pada reseptor mineralokortikoid. Hasil studi fase II dan fase III menunjukkan penurunan tekanan darah yang bermakna pada hipertensi yang sulit dikontrol. Namun baxdrostat belum selayaknya disebut “obat ajaib”. 

      Risiko hiperkalemia, kebutuhan monitoring fungsi ginjal, keamanan jangka panjang, perbandingan langsung dengan terapi standar, dan terutama bukti manfaat terhadap cardiovascular and renal outcomes masih menjadi bagian penting yang perlu dijawab oleh penelitian selanjutnya. Baxdrostat mungkin membuka babak baru terapi hipertensi—bukan karena menggantikan seluruh obat yang sudah ada, tetapi karena memungkinkan terapi diarahkan lebih spesifik pada salah satu mekanisme hormonal yang selama ini membuat tekanan darah sebagian pasien tetap sulit dikendalikan.

Baca juga artikel: Baxdrostat: Obat Baru Hipertensi yang Menghambat Produksi Aldosteron

Daftar Pustaka Utama

1.     McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024;45(38):3912-4018. doi:10.1093/eurheartj/ehae178. 

2.     Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med. 2023;388(5):395-405. doi:10.1056/NEJMoa2213169. 

3.     Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension. N Engl J Med. 2025;393(14):1363-1374. doi:10.1056/NEJMoa2507109. 

4.     US Food and Drug Administration. Baxfendy (baxdrostat): multidisciplinary review and evaluation, NDA 219878. Silver Spring (MD): FDA; 2026. 

5.     Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90. doi:10.1161/HYP...084. 

6.     Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-2068. doi:10.1016/S0140-6736(15)00257-3.