Dari Obat Nyeri hingga Obat Batuk: Mengapa Tramadol, Triheksifenidil, Dekstrometorfan, dan Ketamin Disalahgunakan?

Dari Obat Nyeri hingga Obat Batuk: Mengapa Tramadol, Triheksifenidil, Dekstrometorfan, dan Ketamin Disalahgunakan?

      Tramadol adalah obat untuk nyeri. Triheksifenidil digunakan pada kondisi tertentu seperti parkinsonisme dan gejala ekstrapiramidal. Dekstrometorfan kita kenal sebagai penekan batuk. Sementara ketamin merupakan anestetik dengan efek analgesik yang juga mempunyai berbagai aplikasi klinis. Ke 4 obat di atas, indikasinya sangat berbeda. Namun ada satu titik temu penting, keempat obat tersebut bekerja pada sistem saraf pusat.

      Inilah salah satu alasan mengapa obat yang bermanfaat secara medis juga dapat memiliki potensi untuk disalahgunakan. Pada penggunaan yang tidak semestinya, efek terhadap neurotransmiter dan reseptor di otak dapat menghasilkan perubahan persepsi, suasana hati, kesadaran, atau pengalaman psikoaktif lain yang kemudian dicari oleh sebagian pengguna.

      Namun, penting digarisbawahi sejak awal: potensi penyalahgunaan bukan berarti setiap orang yang mendapatkan obat tersebut secara medis akan mengalami ketergantungan. Risiko sangat dipengaruhi oleh obat, dosis, lama penggunaan, karakteristik individu, cara penggunaan, serta penggunaan bersama obat atau zat lain. Lantas, apa sebenarnya yang terjadi di otak?

Indikasinya Berbeda, tetapi Bertemu di Otak

      Untuk memahami penyalahgunaan obat, kita perlu mengenal dua konsep sederhana: reward dan reinforcement. Reward menggambarkan pengalaman yang dinilai menyenangkan atau bermakna oleh otak, sedangkan reinforcement merupakan proses ketika suatu efek meningkatkan kemungkinan perilaku tersebut diulangi. Pada obat psikoaktif, efek yang mendorong penggunaan berulang tidak selalu berupa euforia. Perubahan persepsi, rasa tenang, sedasi, stimulasi, disosiasi, atau pelepasan sementara dari ketidaknyamanan juga dapat berperan.

      Karena itu, tidak semua obat yang disalahgunakan mempunyai mekanisme yang sama. Tramadol berhubungan dengan sistem opioid dan monoaminergik. Triheksifenidil bekerja terutama melalui sistem kolinergik. Dekstrometorfan dan metabolitnya mempunyai aktivitas terhadap beberapa target di sistem saraf, termasuk reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA), salah satu jenis reseptor glutamat di otak. Ketamin juga bekerja terutama sebagai antagonis reseptor NMDA yang menghasilkan anestesi disosiatif. Efek disosiatif adalah keadaan ketika persepsi seseorang terhadap dirinya sendiri dan lingkungan menjadi terdistorsi atau terasa terpisah, misalnya merasa tubuh atau lingkungan tidak nyata serta mengalami perubahan persepsi ruang dan waktu. Jadi, hasil akhirnya dapat sama-sama berupa efek psikoaktif, tetapi jalan farmakologinya berbeda.

Tramadol: Analgesik dengan Mekanisme yang Tidak Sederhana

      Tramadol sering disebut sebagai analgesik opioid, tetapi mekanismenya tidak sesederhana opioid klasik. Tramadol mempunyai aktivitas agonis pada reseptor μ-opioid, dengan kontribusi penting dari metabolit aktifnya, O-desmethyltramadol atau M1. Metabolit tersebut mempunyai afinitas terhadap reseptor μ-opioid yang lebih kuat dibandingkan senyawa induknya. Selain itu, tramadol juga menghambat reuptake atau pengambilan kembali noradrenalin dan serotonin. Kedua mekanisme tersebut berkontribusi terhadap efek analgesiknya. Mekanisme ganda inilah yang menjadikan tramadol menarik dari sisi farmakologi sekaligus membuat profil risikonya lebih kompleks.

      Aktivitas opioid berkontribusi terhadap efek analgesik tramadol, tetapi juga berhubungan dengan potensi penyalahgunaan, ketergantungan fisik, dan gangguan penggunaan obat pada kondisi tertentu. WHO telah beberapa kali mengevaluasi tramadol karena meningkatnya penyalahgunaan di sejumlah negara. Namun WHO juga mempertimbangkan pentingnya tramadol sebagai analgesik, khususnya ketika akses terhadap alternatif analgesik yang memadai terbatas. Pada 2019, WHO tidak merekomendasikan kontrol internasional terhadap tramadol, tetapi menegaskan perlunya pengawasan berkelanjutan terhadap dampak kesehatan masyarakatnya.

      Bahaya tramadol tidak hanya terkait ketergantungan. Tramadol dapat menurunkan ambang kejang, sehingga kejang merupakan salah satu komplikasi penting, terutama pada paparan berlebihan atau adanya faktor risiko tertentu. Karena tramadol juga memengaruhi serotonin, penggunaannya bersama obat serotonergik tertentu dapat meningkatkan risiko serotonin syndrome atau serotonin toxicity.

      Sebagai opioid, tramadol juga dapat menyebabkan depresi pernapasan, terutama pada kondisi tertentu seperti dosis tinggi atau penggunaan bersama depresan sistem saraf pusat. Interaksi farmakokinetik melalui CYP2D6 dan CYP3A4 juga dapat mengubah konsentrasi tramadol maupun metabolit aktifnya dan pada situasi tertentu meningkatkan toksisitas. Jadi, efek tramadol tidak boleh dipahami hanya sebagai “obat yang membuat rileks”. Di baliknya terdapat interaksi kompleks antara sistem opioid, serotonin, dan noradrenalin.

Triheksifenidil: Antikolinergik yang Juga Dapat Disalahgunakan

      Triheksifenidil mempunyai cerita farmakologi yang berbeda. Obat ini termasuk antikolinergik, terutama bekerja dengan menghambat aktivitas reseptor muskarinik. Dalam praktik klinis, triheksifenidil digunakan antara lain untuk parkinsonisme serta kondisi tertentu yang berhubungan dengan gejala ekstrapiramidal. Sistem kolinergik mempunyai peranan penting dalam berbagai fungsi sistem saraf pusat, termasuk perhatian, memori, dan kognisi. Ketika aktivitas kolinergik ditekan secara berlebihan, dapat muncul berbagai perubahan neuropsikiatrik.

      Pada penggunaan yang tidak tepat atau paparan berlebihan, triheksifenidil dapat menimbulkan kebingungan, disorientasi, agitasi, gangguan memori, delirium, halusinasi dan ilusi. Pada over dosis berat, manifestasi neurologis dan sistemik dapat menjadi jauh lebih serius. Efek terhadap sistem saraf pusat inilah yang ikut menjelaskan mengapa triheksifenidil dapat digunakan untuk tujuan nonmedis.

      Masalah di atas  bukan sekadar fenomena lama. Okeleji dan Ajayi dalam publikasi di Asian Journal of Psychiatry tahun 2024 kembali mengangkat persoalan misuse dan abuse triheksifenidil, menunjukkan bahwa penyalahgunaan antikolinergik ini masih relevan sebagai persoalan kesehatan.

Efeknya juga tidak berhenti pada otak. Blokade muskarinik dapat menghasilkan manifestasi antikolinergik perifer seperti mulut kering, gangguan akomodasi penglihatan, konstipasi, retensi urin, dan takikardia.

      Karena itu, pengalaman psikoaktif yang mungkin dicari seseorang sebenarnya merupakan bagian dari spektrum efek farmakologis yang pada paparan berlebihan dapat berkembang menjadi toksisitas antikolinergik dan delirium, bukan keadaan yang aman.

Dekstrometorfan: Ketika Obat Batuk Digunakan untuk Tujuan yang Salah

      Di antara keempat obat di atas, dekstrometorfan mungkin yang paling mudah menimbulkan miskonsepsi. Alasannya sederhana, masyarakat mengenalnya sebagai obat batuk. Dekstrometorfan merupakan antitusif yang bekerja pada sistem saraf pusat. Farmakologinya ternyata cukup kompleks. Selain senyawa induknya mempunyai aktivitas pada sejumlah reseptor dan transporter di otak, dekstrometorfan dimetabolisme terutama melalui CYP2D6 menjadi dextrorphan, metabolit yang mempunyai aktivitas antagonistik terhadap reseptor N-methyl-D-aspartate atau NMDA yang lebih menonjol.

      Reseptor NMDA merupakan bagian dari sistem glutamatergik di otak dan berperan dalam berbagai proses neurologis. Pada paparan tinggi, antagonisme reseptor NMDA oleh dextrorphan turut berkontribusi terhadap perubahan persepsi dan pengalaman disosiatif. Inilah salah satu penjelasan mengapa dekstrometorfan pada paparan tinggi dapat menghasilkan efek yang sama sekali berbeda dari fungsi terapinya sebagai obat batuk.

      Efek toksik dapat mencakup perubahan kesadaran, agitasi, gangguan koordinasi, efek neurologis, takikardia dan peningkatan tekanan darah. Dekstrometorfan juga mempunyai aktivitas serotonergik, sehingga penggunaan dalam jumlah berlebihan atau bersama obat tertentu yang meningkatkan serotonin dapat meningkatkan risiko serotonin toxicity. Kasus-kasus serotonin syndrome telah dilaporkan terutama pada paparan supraterapeutik dan penggunaan bersamaan obat serotonergik seperti SSRI.

     Ada persoalan lain yang sering terlupakan. Produk obat batuk dan pilek tidak selalu mengandung dekstrometorfan sebagai satu-satunya bahan aktif. Sebagian produk merupakan obat kombinasi, misalnya mengandung antihistamin, dekongestan, analgesik, atau zat aktif lainnya. Artinya, ketika seseorang menggunakan produk tersebut secara berlebihan untuk mendapatkan efek dekstrometorfan, ia mungkin secara bersamaan mendapatkan dosis berlebihan zat aktif lainnya.

      Karena itu, toksisitas akibat penyalahgunaan “obat batuk” tidak selalu berasal dari dekstrometorfan saja. Review mengenai kasus serotonin toxicity pada kombinasi dekstrometorfan dan chlorphenamine, misalnya, menunjukkan pentingnya mempertimbangkan kontribusi beberapa komponen dalam suatu produk kombinasi.

Ketamin: Anestetik Disosiatif dengan Dua Wajah

      Ketamin mungkin merupakan contoh terbaik mengenai hubungan yang kompleks antara manfaat terapeutik dan potensi penyalahgunaan. Secara farmakologis, ketamin merupakan antagonis nonkompetitif reseptor NMDA pada sistem saraf pusat. Ketamin menghasilkan keadaan yang disebut dissociative anesthesia, yaitu keadaan anestesi dengan karakteristik disosiasi yang khas dan analgesia yang kuat. Label resmi ketamin juga menggambarkannya sebagai anestetik kerja cepat yang menghasilkan keadaan anestesi disosiatif.

      Penghambatan NMDA memengaruhi transmisi glutamatergik dan pada dosis serta konteks tertentu dapat menghasilkan perubahan persepsi terhadap diri sendiri maupun lingkungan. Efek disosiatif tersebut menjadi salah satu karakteristik ketamin sekaligus salah satu alasan mengapa obat ini dapat digunakan untuk tujuan nonmedis.

      Dalam praktik klinis, ketamin memiliki peran penting dalam anestesi dan analgesia. Pada bidang psikiatri, perhatian besar juga diberikan pada sistem glutamatergik. Esketamin, yaitu enansiomer-S ketamin, telah memperoleh persetujuan regulator di sejumlah negara untuk indikasi tertentu, termasuk treatment-resistant depression, dengan ketentuan penggunaan dan pengawasan klinis khusus. Ini tidak berarti penggunaan ketamin secara bebas merupakan terapi antidepresan yang aman. Masalah utama muncul ketika penggunaan menjadi berulang, berat, atau berlangsung di luar konteks medis.

      Penyalahgunaan ketamin kronis telah dikaitkan dengan ketergantungan dan gangguan kognitif, sementara systematic review terhadap penggunaan berulang menemukan perubahan struktural dan fungsional otak pada pengguna rekreasional kronis. Karena sebagian besar data tersebut bersifat observasional, hubungan kausal dan besarnya risiko pada setiap individu tetap perlu ditafsirkan secara hati-hati.

     Komplikasi ketamin juga mempunyai ciri khas yang tidak dimiliki kebanyakan obat psikoaktif lain: gangguan saluran kemih. Penggunaan ketamin yang sering dan kronis dapat menyebabkan ketamine-induced uropathy atau ketamine-induced cystitis. Gejalanya dapat berupa sering berkemih, urgensi, nyeri saat berkemih, nyeri kandung kemih hingga kerusakan saluran kemih yang lebih berat. Systematic review dan berbagai laporan klinis mengonfirmasi hubungan kuat antara penggunaan rekreasional kronis dan toksisitas urologis. Penggunaan kronis juga dikaitkan dengan masalah gastrointestinal serta gangguan neuropsikiatrik pada sebagian pengguna.

      Namun kesimpulan yang tepat bukanlah bahwa ketamin merupakan “obat buruk”. Potensi penyalahgunaan tidak menghilangkan nilai terapeutiknya. Justru ketamin menunjukkan mengapa penggunaan obat harus selalu dipahami berdasarkan indikasi, dosis, cara pemberian, karakteristik pasien, dan pengawasan klinis.

Apa Persamaan Keempat Obat Ini?

      Sekilas, tramadol, triheksifenidil, dekstrometorfan, dan ketamin tampak tidak berhubungan. Namun bila dilihat dari perspektif neurofarmakologi, kita mulai menemukan benang merahnya. 

Tabel. Efek dan Penggunaan Tramadol, Triheksifenidil, Dekstrometorfan, dan Ketamin

      Tetapi perubahan pada sistem-sistem tersebut dapat bermuara pada perubahan persepsi, kesadaran, suasana hati atau pengalaman subjektif, yang pada sebagian orang dapat memperkuat penggunaan nonmedis. Inilah alasan mengapa obat dengan indikasi klinis yang sama sekali berbeda dapat bertemu pada masalah yang sama: penyalahgunaan obat.

Kesimpulan: Farmakologi Menjelaskan Risikonya

      Tramadol, triheksifenidil, dekstrometorfan, dan ketamin memberikan pelajaran penting dalam farmakologi: efek terapeutik dan efek yang berhubungan dengan penyalahgunaan berasal dari molekul yang sama, tetapi konteks penggunaannya berbeda. Tramadol mengombinasikan aktivitas opioid dan monoaminergik. Triheksifenidil menghambat sistem muskarinik. Dekstrometorfan dan metabolitnya memengaruhi beberapa sistem neurotransmiter, termasuk NMDA. Ketamin menghasilkan antagonisme NMDA yang kuat dan karakteristik disosiatif.

      Dalam dosis, indikasi dan pengawasan yang tepat, mekanisme tersebut dapat memberikan manfaat terapeutik. Sebaliknya, ketika obat digunakan dalam jumlah, frekuensi, kombinasi atau tujuan yang tidak semestinya, efek terhadap sistem saraf pusat dapat berubah menjadi intoksikasi, gangguan kognitif dan perilaku, ketergantungan, bahkan komplikasi organ yang serius. Karena itu, memahami farmakologi membantu kita menghindari dua miskonsepsi sekaligus: menganggap obat tersebut selalu aman hanya karena merupakan “obat”, atau sebaliknya menganggapnya sebagai obat berbahaya yang sama sekali tidak mempunyai manfaat medis. Obatnya sama. Yang membedakan manfaat dan bahaya adalah bagaimana, mengapa, dan dalam konteks apa obat tersebut digunakan.

Namun memahami mekanismenya saja belum cukup. Tantangan berikutnya adalah bagaimana memastikan obat-obat yang bermanfaat ini tetap tersedia bagi pasien yang membutuhkan, tanpa berpindah ke jalur penyalahgunaan.

      Bagaimana mengenali bahayanya, siapa yang paling rentan, dan apa yang dapat dilakukan apoteker, tenaga kesehatan, keluarga serta masyarakat untuk mencegahnya?  Itulah yang akan dibahas pada artikel berikutnya, ang berjudul:  Mengenali Bahaya Penyalahgunaan OOT dan Cara Mencegahnya.

Baca juga artikel: Obat yang Disalahgunakan: Mengapa Tramadol, Triheksifenidil, Dekstrometorfan, dan Ketamin Perlu Diwaspadai?

Daftar Pustaka Utama

1.     World Health Organization. WHO Expert Committee on Drug Dependence: forty-first report. WHO Technical Report Series No. 1018. Geneva: World Health Organization; 2019.

2.     U.S. National Library of Medicine. Tramadol hydrochloride: prescribing information. DailyMed. Bethesda (MD): National Library of Medicine.

3.     Okeleji LO, Ajayi AF. Addressing the misuse and abuse of trihexyphenidyl. Asian J Psychiatr. 2024;102:104284. doi:10.1016/j.ajp.2024.104284.

4.     Taylor CP, Traynelis SF, Siffert J, Pope LE, Matsumoto RR. Pharmacology of dextromethorphan: relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther. 2016;164:170-182. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.04.010. 

5.     Monte AA, Chuang R, Bodmer M. Dextromethorphan, chlorphenamine and serotonin toxicity: case report and systematic literature review. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(6):794-798. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03747.x.

6.     Mosca A, Chiappini S, Miuli A, et al. Treatment and management approaches for ketamine misuse: a systematic review of medical interventions. J Subst Use Addict Treat. 2026;191:210061. doi:10.1016/j.josat.2026.210061.